Jej ojciec zmarł, gdy przyszła autorka Pamiętnika Wacławy miała trzy lata. Edukację odebrała w szkole sióstr sakramentek w Warszawie, gdzie poznała Marię Wasiłowską, która zapisała się w historii literatury polskiej jako Konopnicka.

Eliza – tak wołała na nią matka – w wieku 17 lat wyszła za mąż za starszego o szesnaście lat ziemianina Piotra Orzeszkę i zamieszkała w jego majątku w Ludwinowie. W odwecie za ukrywanie przywódcy powstania styczniowego Romualda Traugutta jej mąż został aresztowany i skazany na Sybir, jego majątek zaś skonfiskowano. W roku 1869 małżeństwo Orzeszkowej zostało unieważnione, ona sama osiadła w Grodnie. W roku 1894 powtórnie wyszła za mąż, za Stanisława Nahorskiego, wieloletniego przyjaciela i orędownika jej twórczości.

Zadebiutowała w roku 1866 opowiadaniem Obrazek z lat głodowych, dwa lata później wydała powieść Ostatnia miłość. Do jej najwybitniejszych osiągnięć pisarskich należą utwory powstałe w duchu realizmu, o charakterze społecznym i psychologicznym, których bohaterami są ludzie pokrzywdzeni przez los i otaczającą rzeczywistość: Niziny, Dziurdziowie i Cham, a także Nad Niemnem. Swoje najsłynniejsze dzieło Orzeszkowa publikowała w odcinkach na łamach „Tygodnika Ilustrowanego”, poczynając od grudnia 1887, natomiast w 1888 utwór ukazał się w formie książkowej. Zgodnie z postulatem realizmu pisarka ograniczyła do minimum komentarz odautorski i zrezygnowała z moralizatorstwa.

W innych utworach, takich jak: Pamiętnik Wacławy, W klatce, Marta, Maria, Panna Antonina pokazywała w nowatorski, jak na owe czasy, sposób opresyjną sytuację kobiet w społeczeństwie. W 1870 głosiła nawet na ten temat rozprawkę Kilka słów o kobietach. Opublikowała też szereg utworów z życia Żydów polskich. Do najgłośniejszych należą: Eli Makower, Meir Ezofowicz, a ponadto O Żydach i kwestii żydowskiej. Co ważne, uprawiała nie tylko beletrystykę, ale również publicystykę zarówno polityczną, jak i literaturoznawczą, czego dowodem szkice: Patriotyzm i kosmopolityzm, Kilka uwag nad powieścią i Listy o literaturze.

Zmarła 18 maja 1910 w Grodnie. W tym samym roku ukazała się jej ostatnia książka, zbiór opowiadań Gloria victis. Jej twórczość nieustannie intryguje, w roku ubiegłym prof. Danuta Danek ogłosiła album Melancholia i poznanie, w którym znalazły się autobiograficzne teksty Orzeszkowej, takie jak: Wspomnienia, Autobiografia w listach, Pamiętnik oraz Zwierzenia.

Do najcenniejszych rękopisów Orzeszkowej, jakie znajdują się zbiorach Zakładu Rękopisów Biblioteki Narodowej należą trzy bruliony Nad Niemnem, a także rękopisy takich utworów, jak: Perła szczęścia, Liść uwiędły, Dziwna historia, Trzy lilie, Aforyzmów garść. Oprócz tego w BN znajdują się korespondencja pisarki do Stefana Żeromskiego oraz do przyjaciół i znajomych: Lucyny Kotarbińskiej, Antoniny Natansonówny, Marii Ostromęckiej, Julii Terpiłowskiej, Józefy Tuchanowskiej.